Deriva ACCA no intestino: como o envelhecimento epigenético pode aumentar o risco de cancro colorrectal

À medida que envelhecemos, as marcas químicas no nosso ADN vão-se alterando lentamente. Um estudo recente mostra agora que esta “deriva” em células estaminais intestinais é alimentada pela inflamação e por perturbações na sinalização celular, podendo ajudar a explicar por que razão o risco de cancro colorrectal aumenta com a idade.

A equipa internacional de investigadores deu a este fenómeno o nome de deriva associada ao envelhecimento e ao cancro do cólon (ACCA). O processo envolve mudanças na metilação do ADN que conseguem “ligar” ou “desligar” genes sem modificar a sequência do ADN - isto é, alterações epigenéticas.

Deriva epigenética (ACCA) e cancro colorrectal: o que muda nos genes ao longo do tempo

Neste caso, a deriva conduz ao silenciamento progressivo de genes que normalmente ajudam a travar a formação de tumores. Com o passar do tempo, esse bloqueio vai-se instalando em cada vez mais células ao longo do intestino, muito antes de existirem tumores visíveis.

“Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com a idade”, afirma o biólogo molecular Francesco Neri, da Universidade de Turim, em Itália.

Partindo do que já se sabia - que a deriva epigenética tem sido associada ao cancro e que o risco de cancro colorrectal aumenta com o envelhecimento - os investigadores analisaram tecido de cólons humanos saudáveis e também tecido de tumores do cólon, procurando padrões comuns de metilação.

Os resultados revelaram padrões semelhantes de silenciamento génico tanto em indivíduos mais velhos como em tecido canceroso, apontando para a existência de um mecanismo subjacente partilhado.

Criptas intestinais, células estaminais e a origem da deriva ACCA

Para perceberem o que impulsiona a deriva e de que forma ela se dissemina, os cientistas realizaram experiências adicionais com modelos de ratinho e com organoides (mini-intestinos cultivados em laboratório). Esses testes ajudaram a confirmar que o fenómeno era específico do intestino.

O foco recaiu nas criptas intestinais: pequenas invaginações da mucosa intestinal que albergam as células estaminais responsáveis por renovar continuamente o revestimento do intestino. As experiências indicaram que a deriva ACCA surge dentro destas células estaminais e, depois, vai-se expandindo à medida que as criptas se dividem e se multiplicam.

O que está a alimentar a deriva: inflamação, menos sinais de crescimento e menos ferro

De forma simplificada, o que parece estar a acontecer é uma combinação de fatores nas células estaminais das criptas intestinais:

• aumento da inflamação;
• redução dos sinais de crescimento;
• diminuição dos níveis de ferro.

Em conjunto, estes fatores interferem com os processos que normalmente “arrumam” e corrigem a metilação do ADN. O resultado é a desativação de genes - num cenário que, potencialmente, facilita o desenvolvimento de cancro.

“Com o tempo, surgem no tecido cada vez mais áreas com um perfil epigenético mais envelhecido”, explica a bióloga molecular Anna Krepelova, também da Universidade de Turim. “Através do processo natural de divisão das criptas, estas regiões aumentam continuamente e podem continuar a crescer durante muitos anos.”

“Quando não há ferro suficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no ADN. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas.”

À medida que as criptas impulsionadas por células estaminais se dividem e se expandem, também se alargam gradualmente “manchas” de tecido com perfis epigenéticos mais envelhecidos e mais propensos ao cancro. Assim, com o passar dos anos, vão-se formando mais bolsões menos saudáveis ao longo do intestino.

Além disso, a inflamação, o desequilíbrio do ferro e a diminuição dos sinais de crescimento podem acelerar a deriva epigenética. Isto sugere que o envelhecimento epigenético e a vulnerabilidade acrescida ao cancro podem instalar-se no intestino mais cedo do que se pensava.

Naturalmente, estas zonas de risco variam de pessoa para pessoa - tal como o risco de cancro -, mas o trabalho ajuda a perceber melhor como o cancro colorrectal vai ganhando mais oportunidades de se iniciar à medida que envelhecemos.

Possível reversão: o que os organoides sugerem sobre intervenção

Há, no entanto, um dado encorajador. Nos organoides, os investigadores conseguiram abrandar e até reverter parcialmente a deriva epigenética ao aumentar a captação de ferro ou ao restaurar sinais específicos de crescimento celular.

“Isto significa que o envelhecimento epigenético não tem de ser um estado fixo e definitivo”, afirma Krepelova. “Pela primeira vez, estamos a ver que é possível ajustar parâmetros do envelhecimento que se encontram no núcleo molecular da célula.”

O que isto pode significar no futuro: prevenção, rastreio e biomarcadores

Se estes mecanismos forem confirmados e refinados em estudos adicionais, poderão abrir caminho a novas estratégias para identificar mais cedo “áreas de risco” no intestino, usando assinaturas de metilação do ADN como potenciais biomarcadores. Em teoria, isso poderia complementar o rastreio do cancro colorrectal, ajudando a estimar risco e a orientar vigilância de forma mais personalizada.

Por outro lado, como a inflamação e o metabolismo do ferro surgem como peças centrais, este tipo de investigação pode também incentivar abordagens preventivas que visem reduzir inflamação crónica e corrigir desequilíbrios - sempre com validação clínica, uma vez que mexer no ferro e na sinalização de crescimento tem efeitos complexos e não deve ser feito de forma indiscriminada.

A investigação foi publicada na revista científica Nature Envelhecimento.