Especialista revela que o Alzheimer pode não ser uma doença do cérebro.

A demência afeta actualmente mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo e, em média, surge um novo diagnóstico a cada três segundos. Apesar desta urgência, a procura de uma terapêutica eficaz para a doença de Alzheimer tem-se tornado cada vez mais disputada - e, nos últimos anos, marcada por polémicas relevantes.

Em julho de 2022, a revista Science noticiou que um artigo de 2006, publicado na prestigiada revista Nature e que apontava um subtipo de proteína cerebral chamado beta-amiloide como causa da doença de Alzheimer, poderá ter assentado em dados fabricados.

Um ano antes, em junho de 2021, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o aducanumab, um anticorpo dirigido à beta-amiloide, como tratamento para a doença de Alzheimer - apesar de a evidência disponível ser incompleta e, em parte, contraditória.

Entre médicos, a decisão continua a dividir opiniões: alguns defendem que o aducanumab nunca deveria ter sido autorizado; outros consideram que merece uma oportunidade em contexto clínico.

Com milhões de pessoas a precisarem de uma opção terapêutica eficaz, porque motivo a investigação continua a tropeçar na tentativa de encontrar uma cura para aquela que é, muito provavelmente, uma das doenças mais importantes que a humanidade enfrenta?

Sair do beco sem saída da beta-amiloide na doença de Alzheimer

Durante muitos anos, os cientistas concentraram grande parte dos esforços em novas abordagens para a doença de Alzheimer com base na ideia de travar a formação de aglomerados desta proteína enigmática, a beta-amiloide, que danificariam o cérebro.

Na prática, nós, investigadores, acabámos por cair num certo vício intelectual: insistimos quase exclusivamente nesta via e, demasiadas vezes, deixámos para segundo plano - ou até ignorámos - outras hipóteses plausíveis.

O problema é que esta dedicação ao estudo desses aglomerados proteicos não se traduziu, até hoje, num medicamento ou terapia realmente útil. Por isso, torna-se cada vez mais prioritário, nas neurociências, adoptar uma forma de pensar sobre a doença de Alzheimer que vá além do “paradigma dos aglomerados”.

No meu laboratório, no Krembil Brain Institute, integrado na University Health Network em Toronto, estamos a desenvolver uma nova teoria para a doença de Alzheimer.

Com base em três décadas de investigação, deixámos de encarar o Alzheimer como sendo, acima de tudo, uma doença do cérebro. Em vez disso, defendemos que se trata principalmente de uma perturbação do sistema imunitário dentro do cérebro.

O sistema imunitário, presente em todos os órgãos do corpo, é composto por células e moléculas que trabalham em conjunto para reparar lesões e proteger o organismo de agentes externos.

Quando alguém tropeça e cai, é o sistema imunitário que ajuda a reparar os tecidos lesionados. Quando ocorre uma infecção viral ou bacteriana, é esse mesmo sistema que participa no combate aos microrganismos invasores.

No cérebro, existem processos equivalentes. Se houver um traumatismo craniano, o sistema imunitário cerebral activa-se para apoiar a reparação. Se surgirem bactérias no cérebro, o sistema imunitário entra em acção para as combater.

Um ponto adicional: por que razão esta mudança de perspectiva importa

Olhar para a doença de Alzheimer como um problema em circuitos imunológicos pode alterar de forma profunda a estratégia terapêutica: em vez de apenas tentar “limpar” proteínas, passa a fazer sentido procurar formas de regular respostas imunitárias, reduzir danos colaterais e preservar funções neuronais.

Esta abordagem também reforça uma ideia prática: é provável que não exista um único mecanismo responsável por todos os casos. A doença de Alzheimer pode envolver trajectos biológicos diferentes em pessoas diferentes - o que exige tratamentos mais personalizados e, possivelmente, combinações de terapias.

A doença de Alzheimer como doença autoimune

Na nossa interpretação, a beta-amiloide não é uma proteína produzida de forma anormal. Pelo contrário, trata-se de uma molécula normal, integrada no sistema imunitário do cérebro - ou seja, é suposto existir.

Quando ocorre um traumatismo cerebral ou quando há bactérias presentes no cérebro, a beta-amiloide participa de forma decisiva numa resposta imunitária ampla. E é precisamente aqui que, segundo a nossa teoria, começa o problema.

Devido a semelhanças marcantes entre as moléculas de gordura que compõem as membranas das bactérias e as membranas das células cerebrais, a beta-amiloide não consegue distinguir adequadamente o invasor bacteriano das células do próprio cérebro. Como resultado, ataca por engano as mesmas células que deveria proteger.

Este erro desencadeia uma perda crónica e progressiva da função das células cerebrais, acabando por culminar em demência - essencialmente porque o sistema imunitário do corpo falha ao diferenciar bactérias de células do cérebro.

Quando a doença de Alzheimer é entendida como um ataque mal orientado do sistema imunitário cerebral contra o órgão que deveria defender, ela passa a enquadrar-se como uma doença autoimune.

Existem muitas doenças autoimunes, como a artrite reumatóide, em que os auto-anticorpos têm um papel central no desenvolvimento da patologia e em que terapêuticas à base de esteróides podem ser eficazes. No entanto, segundo este enquadramento, esse tipo de tratamento não será adequado para a doença de Alzheimer.

O cérebro é um órgão singular e distinto, frequentemente descrito como a estrutura mais complexa do Universo.

No nosso modelo, a beta-amiloide contribui para proteger e reforçar o sistema imunitário, mas infelizmente também desempenha um papel nuclear no processo autoimune que - na nossa visão - pode conduzir ao desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Embora os fármacos usados de forma convencional em doenças autoimunes possam não resultar no Alzheimer, acreditamos firmemente que actuar sobre outras vias de regulação imunitária no cérebro abrirá caminho a abordagens terapêuticas novas e eficazes.

Outras teorias sobre a doença de Alzheimer

Para além desta teoria autoimune da doença de Alzheimer, estão a ganhar força muitas outras hipóteses, diversas e inovadoras. Por exemplo, alguns cientistas defendem que o Alzheimer é uma doença das mitocôndrias - estruturas celulares minúsculas, responsáveis pela produção de energia em cada célula cerebral.

As mitocôndrias transformam o oxigénio que respiramos e a glicose proveniente dos alimentos na energia necessária para processos como memorizar e pensar.

Outros investigadores argumentam que a doença pode ser o desfecho de uma infecção cerebral específica, sendo por vezes apontadas bactérias provenientes da boca como possíveis culpadas. Há ainda quem proponha que o Alzheimer resulte de um processamento anómalo de metais no cérebro, como zinco, cobre ou ferro.

É encorajador observar o surgimento de novas formas de pensar sobre uma doença antiga. Muitas vezes, as pessoas com doença de Alzheimer deixam de conseguir reconhecer os próprios filhos ou até o cônjuge com quem viveram durante mais de 50 anos.

A doença de Alzheimer constitui uma crise de saúde pública que exige ideias inovadoras e rumos verdadeiramente novos.

Para o bem-estar das pessoas e famílias que vivem com demência - e também pelo impacto socioeconómico num sistema de saúde já sob pressão, a lidar com custos e necessidades crescentes associados à demência - precisamos de compreender melhor a doença de Alzheimer, as suas causas e aquilo que podemos fazer para a tratar e apoiar quem convive com ela.

Donald Weaver, Professor de Química e Director do Krembil Research Institute, University Health Network, University of Toronto

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2022.