Estudo revela que superidosos têm pelo menos duas vantagens genéticas importantes.

Um estudo de grande dimensão, com dados de mais de 18 000 pessoas, concluiu que os superidosos - indivíduos invulgarmente resistentes à demência em idade avançada - parecem beneficiar de, pelo menos, duas vantagens genéticas decisivas.

Em concreto, nesta população com 80 ou mais anos, é menos provável encontrar uma variante genética associada a maior risco de doença de Alzheimer e, em simultâneo, é mais provável identificar uma variante ligada a menor risco. O resultado reforça a ideia de que, embora a genética esteja longe de explicar tudo, a memória excecional em idades muito avançadas é, em parte, influenciada pelo genoma destes superidosos.

Segundo a neuropsicóloga Leslie Gaynor, do Centro Médico da Universidade de Vanderbilt (Estados Unidos), este foi o achado mais marcante do trabalho. A investigadora sublinha que, apesar de qualquer pessoa que chegue aos 80 anos sem diagnóstico de demência clínica já revelar um envelhecimento notável, o fenótipo de superidoso permite identificar um subgrupo ainda mais extraordinário de pessoas muito idosas, com risco genético reduzido para a doença de Alzheimer.

O que distingue os superidosos (Superidosos) e porque interessam à ciência

Os superidosos constituem um grupo cujas capacidades de memória são, no seu contexto etário, verdadeiramente fora do comum, chegando a rivalizar com o desempenho de pessoas com várias décadas a menos.

No entanto, a diferença não se resume a maior agilidade cognitiva. Estes indivíduos parecem também ter menor probabilidade de desenvolver demência do que a população geral. Compreender o que está por trás desta resiliência pode ajudar a clarificar mecanismos associados à demência e, potencialmente, apontar estratégias para atrasar ou reduzir o impacto da doença.

Com o interesse científico nos superidosos a aumentar, Gaynor considera que estes resultados dão força à perspetiva de que o fenótipo de superidoso poderá ser útil na procura contínua de mecanismos que conferem resistência à doença de Alzheimer.

Superidosos e variantes APOE: ε4 e ε2 na doença de Alzheimer

É amplamente reconhecido que a variante ε4 do gene da Apolipoproteína E (APOE) é o fator genético de risco mais robusto conhecido para a doença de Alzheimer - uma condição neurodegenerativa sem cura conhecida, marcada por perda progressiva das funções cognitivas, geralmente em idades avançadas. Em sentido contrário, a variante APOE-ε2 está associada a um risco significativamente inferior de desenvolver doença de Alzheimer.

Estudos de imagiologia já tinham identificado diferenças na estrutura cerebral e na resistência às placas amiloides associadas à doença de Alzheimer quando se comparam superidosos com o restante da população. A equipa liderada por Gaynor, em conjunto com a coautora e analista de genética estatística Alaina Durant (também do Centro Médico da Universidade de Vanderbilt) e outros colaboradores, procurou clarificar até que ponto a genética contribui para o estatuto de superidoso.

Como o estudo foi realizado

A investigação assentou na análise de dados de 18 080 participantes, reunidos a partir de oito grandes estudos sobre envelhecimento realizados nos Estados Unidos. Entre os dados incluíam-se:

• testes de desempenho cognitivo em diferentes domínios (memória, funções executivas, linguagem e competências visuoespaciais);
• informação genética recolhida junto dos participantes.

Foram considerados superidosos os participantes com 80 ou mais anos cujo desempenho cognitivo ultrapassava a pontuação média de participantes cognitivamente saudáveis com idades entre 50 e 64 anos.

No total, a amostra integrou: - 1 623 superidosos; - 8 829 pessoas com doença de Alzheimer; - 7 628 controlos cognitivamente saudáveis.

Principais resultados: menos APOE-ε4 e mais APOE-ε2

Entre os brancos não hispânicos, que representavam a maioria dos participantes, os resultados indicaram que os superidosos tinham:

• menos 68% de probabilidade de serem portadores de APOE-ε4 do que os participantes com doença de Alzheimer;
• e, de forma particularmente relevante, menos 19% de probabilidade de serem portadores de APOE-ε4 do que os controlos cognitivamente saudáveis da mesma faixa etária.

Em paralelo, os superidosos brancos não hispânicos apresentaram:

• mais 103% de probabilidade de serem portadores do alelo protetor APOE-ε2 do que os participantes com doença de Alzheimer;
• e mais 28% de probabilidade do que os controlos cognitivamente saudáveis.

A amostra de negros não hispânicos era pequena, mas exibiu padrões semelhantes. Ainda assim, os autores reconhecem que são necessários mais estudos com um número maior de superidosos negros não hispânicos para avaliar adequadamente se os fatores de resiliência variam entre populações.

O que estas conclusões sugerem (e o que não sugerem)

Os dados apontam para que, em algumas populações, os superidosos não escapam à doença de Alzheimer “por acaso”: diferem geneticamente até mesmo de outras pessoas que envelhecem bem, com um perfil genómico que, em média, inclina as probabilidades a seu favor contra a doença.

Gaynor destaca que este é, até à data, o maior estudo a identificar diferenças na frequência do alelo APOE-ε4 em função do estatuto de superidoso e o primeiro a encontrar uma relação entre a frequência do alelo APOE-ε2 e esse estatuto. A equipa espera que estes resultados mantenham o foco em como estas variantes podem influenciar o desenvolvimento de demência clínica associada à doença de Alzheimer e, de forma mais ampla, o fenótipo de superidoso.

Importa também enquadrar o significado prático destas associações: ter um alelo associado a maior ou menor risco não determina, por si só, o destino cognitivo de uma pessoa. Fatores como saúde cardiovascular, sono, atividade física, estimulação cognitiva, escolaridade e controlo de doenças crónicas podem interagir com a predisposição genética e contribuir para trajetórias de envelhecimento diferentes.

Do ponto de vista da investigação, compreender a resiliência dos superidosos poderá ajudar a refinar estratégias de prevenção e a orientar o desenvolvimento de terapias, por exemplo ao explorar mecanismos de proteção cerebral ligados ao metabolismo lipídico e à resposta a processos amiloides e inflamatórios. Ao mesmo tempo, será essencial aumentar a diversidade das amostras para garantir que as conclusões e futuras aplicações são válidas para diferentes populações.

A investigação foi publicada na revista Alzheimer e Demência.