Apenas um gene pode ser responsável por mais de 90% dos casos de Alzheimer.

Mais de 9 em cada 10 casos de doença de Alzheimer podem ser impulsionados por variações específicas de um único gene e da proteína que este produz, indica um novo estudo. O resultado sugere que terapias dirigidas a este gene bem conhecido poderão, potencialmente, evitar que a doença se desenvolva na maioria das situações.

O gene em causa, o APOE, há muito tempo que é associado ao risco de Alzheimer. A novidade está na forma como as diferentes variações do gene foram avaliadas e relacionadas, de forma sistemática, com a probabilidade de desenvolver a doença. Em suma, a combinação de APOE com que nascemos poderá ter um peso ainda maior do que se pensava.

APOE e o risco da doença de Alzheimer: o que muda neste estudo

Uma equipa liderada por investigadores do University College London (UCL) reanalisou as três principais variações do gene APOE: ε2 (associada a um efeito protetor face ao declínio cognitivo), ε3 (tradicionalmente considerada a versão “normal” ou neutra) e ε4 (já conhecida por aumentar de forma marcada o risco de doença de Alzheimer).

Com base em quatro conjuntos de dados genéticos que, no total, incluíam quase 470 000 pessoas, os autores concluíram que a ε3 não é verdadeiramente neutra - pode, na prática, ser encarada como um fator de risco importante. Uma das razões pelas quais isto terá passado despercebido é a elevada frequência desta variante: está presente em cerca de três quartos da população.

“Quando consideramos as contribuições de ε3 e ε4, percebemos que o APOE pode ter um papel em praticamente toda a doença de Alzheimer”, afirma o epidemiologista genético Dylan Williams, do UCL.

“A variante ε4 do APOE é amplamente reconhecida como prejudicial pelos investigadores de demência, mas muitos casos não ocorreriam sem o impacto adicional do alelo comum ε3, que tem sido tipicamente interpretado, de forma errada, como neutro no risco de Alzheimer.”

As seis combinações possíveis de APOE e porque importam

Cada pessoa herda duas cópias do gene APOE, uma de cada progenitor, o que permite seis combinações. A combinação ε2/ε2 é a mais protetora contra a doença de Alzheimer, enquanto ε4/ε4 é a que mais eleva o risco. A maioria das pessoas situa-se entre estes extremos, dependendo da combinação herdada.

O ponto crucial é que esta combinação de APOE altera a estrutura e a função da proteína produzida pelo gene. Essas proteínas, por sua vez, influenciam processos cerebrais já associados ao Alzheimer, incluindo: - reparação de neurónios; - regulação da inflamação; - remoção de placas de proteína beta-amiloide.

À luz destes mecanismos, os investigadores defendem que intervir no APOE (ou nos produtos proteicos e vias moleculares entre o gene e a doença) poderá ser uma estratégia para impedir o aparecimento do Alzheimer - idealmente aproximando mais pessoas do nível de risco associado a ε2/ε2.

“Intervir especificamente no gene APOE, ou na via molecular entre o gene e a doença, pode ter um potencial grande - e provavelmente subvalorizado - para prevenir ou tratar uma larga maioria da doença de Alzheimer”, diz Williams.

“A dimensão da investigação sobre o APOE em relação ao Alzheimer, ou como alvo terapêutico, claramente não tem sido proporcional à sua importância total.”

Impacto mais amplo na demência e interação com fatores de vida

As implicações podem estender-se para lá do Alzheimer: os dados indicam que quase metade de todos os casos de demência poderá ser atribuída ao gene APOE.

Ainda assim, o risco genético não atua isoladamente. Outros fatores ambientais e de estilo de vida associados à doença - como obesidade, isolamento social e falta de sono - provavelmente somam risco através de interações complexas, embora não se saiba exatamente de que forma.

Mesmo com essas incertezas, o estudo reforça que, quando presentes, APOE ε3 e APOE ε4 parecem exercer uma influência mais forte do que se estimava.

“Sem as contribuições de APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não ocorreria, independentemente de que outros fatores sejam herdados ou experienciados ao longo da vida pelos portadores destas variantes”, afirma Williams, com base nas estimativas populacionais da equipa.

O que falta fazer antes de transformar APOE num alvo terapêutico

Apesar do potencial, há um caminho exigente pela frente. Desenvolver tratamentos que atinjam genes e proteínas é tecnicamente difícil, e qualquer abordagem de terapia génica exige controlo rigoroso, avaliação de segurança e monitorização prolongada.

Se estas conclusões se confirmarem e forem operacionalizadas em intervenções eficazes, poderemos assistir a uma mudança relevante numa área que tem tido dificuldades em alcançar progressos consistentes no tratamento da doença de Alzheimer.

“Em doenças complexas como o Alzheimer e outras que causam demência, haverá mais do que uma forma de reduzir a ocorrência”, sublinha Williams.
“Devemos explorar várias opções para modificar o risco de Alzheimer e demência, incluindo, mas não apenas, estratégias relacionadas com o APOE.”

Testes genéticos, aconselhamento e questões éticas

Uma consequência prática deste tipo de descoberta é a crescente procura por testes genéticos para APOE. No entanto, conhecer a própria variante (ε2, ε3 ou ε4) não equivale a um diagnóstico, nem determina com certeza o futuro: traduz apenas uma probabilidade. Por isso, o aconselhamento genético e a literacia em saúde são essenciais para evitar interpretações erradas, ansiedade desnecessária e decisões precipitadas.

Além disso, a utilização de informação genética levanta questões de privacidade e de potencial discriminação (por exemplo, em contextos de seguros ou emprego). À medida que a investigação avança, será importante garantir regras claras de proteção de dados e acesso equitativo a eventuais terapias dirigidas ao APOE.

A investigação foi publicada na revista NPJ Dementia.