Cientistas estão finalmente perto de encontrar um tratamento para a doença de Huntington.

A doença de Huntington (DH) foi, durante muito tempo, considerada incurável - mas uma vaga recente de investigação está finalmente a abrir espaço para um optimismo realista.

Trata-se de uma doença cerebral progressiva e hereditária que afecta o movimento, a cognição e a regulação emocional. Na prática clínica, o diagnóstico tende a ser feito quando surgem alterações motoras evidentes, muitas vezes entre os 30 e os 50 anos; a partir daí, a esperança de vida costuma situar-se em cerca de 15 a 20 anos.

À escala mundial, a prevalência da DH ronda as cinco pessoas por cada 100.000. Embora seja menos frequente do que a doença de Alzheimer, a DH costuma iniciar-se bem mais cedo - frequentemente numa fase em que as pessoas ainda estão a trabalhar e a criar filhos.

Infelizmente, ainda não existe cura. Ainda assim, dois novos trabalhos científicos, incluindo investigação do nosso grupo e de outras equipas, indicam que este cenário poderá estar prestes a mudar.

Da causa genética aos primeiros sinais no cérebro na doença de Huntington (DH)

Durante décadas, as causas da DH mantiveram-se pouco claras desde a sua descrição no século XIX. Em 1993, porém, investigadores identificaram a origem: expansões repetitivas de três letras do ADN (C, A e G) no gene Huntingtin (HTT), levando à produção de uma proteína huntingtina mutante.

Este gene contém, naturalmente, uma região em que a sequência CAG se repete sucessivamente. Em pessoas saudáveis, o número de repetições é inferior a 35. Quando o comprimento das repetições ultrapassa 39, desenvolve-se DH. De um modo geral, quanto maior for o número de repetições, mais cedo tendem a começar os sintomas.

Para além do número de repetições CAG herdado, esta sequência tem tendência para continuar a aumentar ao longo da vida em determinadas células - um fenómeno chamado expansão somática.

Na altura (1993), a descoberta gerou grande entusiasmo por duas razões. Em primeiro lugar, passou a ser possível identificar quais os familiares, em famílias com histórico da doença, que viriam a desenvolvê-la. Para quem trabalhava em consultas de DH, isto levantou preocupações relevantes do ponto de vista ético e de saúde mental, tornando evidente a necessidade de acompanhamento e aconselhamento, por exemplo, antes e depois do teste genético.

Em segundo lugar - e em parte de forma precipitada - acreditou-se que um tratamento eficaz surgiria rapidamente.

Vários estudos acompanharam pessoas com expansão no gene da DH até 15 anos antes do início esperado, e alguns até 25 anos antes. Mesmo antes de surgirem alterações motoras, foram detectadas mudanças no humor, na cognição e no próprio cérebro.

As alterações cerebrais parecem começar de forma marcada no estriado, uma região essencial para o controlo do movimento. Aí, morrem progressivamente determinados neurónios (os neurónios espinhosos médios GABAérgicos). À medida que a DH avança, o dano alastra a outras áreas, como o córtex (importante para a cognição) e a substância branca, que assegura as ligações entre regiões cerebrais.

Progressos, finalmente: AMT-130 e sinais encorajadores

Só recentemente surgiram resultados clínicos verdadeiramente promissores, em particular a partir do trabalho de investigadores como Sarah Tabrizi e Edward Wild, do University College London (UCL).

Embora estes dados ainda aguardem revisão por pares e publicação formal, os resultados foram divulgados num comunicado de imprensa da uniQure, uma empresa de biotecnologia dos Estados Unidos.

No ensaio, a AMT-130 - uma terapia génica concebida para reduzir a produção da proteína huntingtina mutante tóxica - foi administrada a 29 pessoas com DH, entre os 25 e os 65 anos, com diagnóstico clínico definitivo. Os resultados apontaram para um abrandamento do declínio cognitivo em testes neuropsicológicos padronizados, com destaque para melhorias relativas na velocidade de processamento e na capacidade de leitura.

Ainda mais relevante para a prática médica, os níveis no líquido cefalorraquidiano de uma proteína chamada cadeia leve de neurofilamento (um marcador geral de neurodegeneração) diminuíram após três anos de acompanhamento, chegando mesmo a ficar abaixo dos valores de referência iniciais.

Este padrão sugere que a terapia poderá estar a proteger activamente as células cerebrais, em vez de apenas atenuar sintomas. A expectativa é que, no futuro, seja possível disponibilizar tratamentos seguros e eficazes em fases mais precoces.

Se isso se confirmar, pessoas com expansão no gene da DH poderão manter melhor a cognição e o equilíbrio emocional e apresentar menos sintomas motores - com ganhos claros na qualidade de vida e, possivelmente, com prolongamento da sobrevivência.

Estudo DH–Jovens Adultos: sinais precoces, antes dos sintomas motores

Esta perspectiva ajudou a impulsionar o nosso trabalho mais recente: uma colaboração entre o UCL e a Universidade de Cambridge no Estudo DH–Jovens Adultos. Foram recrutadas 131 pessoas: 64 com a expansão genética da DH e 67 no grupo de controlo, muito antes do início previsto da doença - em média, cerca de 24 anos antes.

O estudo reuniu informação detalhada sobre cognição, humor e comportamento, complementada por exames de imagem cerebral e análises ao sangue e a outros fluidos, capazes de indicar o estado de saúde das células cerebrais.

Numa fase tão precoce, observámos alguns aumentos em marcadores de neurodegeneração, com efeitos ainda limitados no volume cerebral e na cognição.

Sabendo-se que os circuitos do estriado são afectados cedo na DH, procurámos perceber se a flexibilidade cognitiva - isto é, a facilidade com que uma pessoa alterna entre estratégias e perspectivas, uma função dependente destes circuitos - já estaria alterada tão antecipadamente em indivíduos com expansão no gene da DH.

Verificámos, de facto, uma perturbação ligeira e precoce da flexibilidade cognitiva, associada a alterações na conectividade desses circuitos. Este grupo voltou a ser avaliado cerca de 4,5 anos mais tarde, altura em que alterações em várias medidas se tornaram mais evidentes.

Expansão somática, velocidade de progressão e atenção sustentada

De forma particularmente importante, em colaboração com a Universidade de Glasgow, demonstrámos que a expansão somática - a tendência para a sequência CAG continuar a expandir-se em determinadas células ao longo da vida - pode fornecer informação crucial.

Este trabalho foi o primeiro a mostrar, em humanos vivos, que quanto mais rápida for esta expansão somática, mais rapidamente a doença progride. Isto ajuda a explicar porque é que duas pessoas com o mesmo comprimento CAG herdado no gene Huntingtin (HTT) podem, ainda assim, ter inícios de doença diferentes.

Nesta fase, também se tornaram visíveis défices cognitivos, embora concentrados num processo específico. Os nossos resultados mostram défices precoces de atenção sustentada em pessoas com sequências CAG expandidas, associados a alterações em circuitos cerebrais no giro frontal inferior (envolvido na atenção), muito antes de o movimento ser afectado.

Curiosamente, esta região cerebral está igualmente associada à dificuldade de foco em pessoas com PHDA (Perturbação de Hiperactividade e Défice de Atenção), como observámos num estudo anterior. Isto levanta a hipótese de que, numa fase inicial da DH, esta alteração na atenção sustentada possa reflectir um processo do neurodesenvolvimento, e não apenas um fenómeno de neurodegeneração.

No conjunto, estes resultados sugerem a existência de uma janela terapêutica - possivelmente com décadas de antecedência face aos sintomas motores - em que as pessoas com expansão no gene da DH funcionam de forma globalmente normal, apesar de já ser possível detectar sinais subtis e precoces de neurodegeneração.

Identificar estes marcadores iniciais é fundamental para futuros ensaios clínicos, permitindo avaliar se um tratamento está realmente a ter impacto e a preservar a qualidade de vida.

Além disso, à medida que forem aprovados pelas entidades reguladoras medicamentos que atrasem a progressão (em vez de apenas tratarem sintomas) na DH, estes poderão ser utilizados cedo, com benefícios para o bem-estar e a qualidade de vida.

Para além dos fármacos: apoio, aconselhamento e cuidados ao longo da vida

O avanço científico não elimina, por si só, o peso emocional e social da DH. O acesso a aconselhamento genético estruturado continua a ser crucial - tanto para pessoas em risco como para famílias já afectadas - ajudando na tomada de decisões, no planeamento familiar e na gestão do impacto psicológico de conhecer (ou não querer conhecer) o estado genético.

Em paralelo, mesmo antes de existirem terapias modificadoras da doença amplamente disponíveis, uma abordagem multidisciplinar mantém-se essencial: neurologia, psicologia/neuropsicologia, psiquiatria, fisioterapia, terapia da fala e apoio social podem reduzir incapacidade, optimizar autonomia e apoiar cuidadores. Intervenções orientadas para sono, saúde mental e manutenção de rotinas também podem fazer uma diferença significativa na experiência diária da doença.

Esperamos que estes progressos acelerados na compreensão e no tratamento da DH venham, num futuro próximo, a traduzir-se em benefícios substanciais para as pessoas afectadas.

Barbara Jacquelyn Sahakian, Professora de Neuropsicologia Clínica, Universidade de Cambridge; e Christelle Langley, Investigadora Pós-Doutorada, Neurociência Cognitiva, Universidade de Cambridge

Este artigo foi republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.