A cannabis é uma planta notavelmente versátil, com uma verdadeira farmacopeia escondida nas suas flores e na folhagem. Muitos dos seus compostos surgiram, ao longo de milhões de anos, como defesa contra pragas e agentes patogénicos - mas, nos últimos milénios, a humanidade descobriu-lhe utilidades adicionais.
Um estudo recente mergulha no passado profundo da cannabis para investigar as origens evolutivas de alguns dos seus compostos bioactivos mais conhecidos: tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabicromeno (CBC).
Reconstrução evolutiva na cannabis: como nasceram THC, CBD e CBC
Recorrendo a uma abordagem chamada reconstrução de sequências ancestrais (ASR), investigadores da Universidade e Investigação de Wageningen, nos Países Baixos, esclareceram o papel de enzimas extintas há muito tempo que, num antepassado da cannabis, já eram capazes de gerar estes compostos. Além disso, os cientistas “ressuscitaram” essas enzimas antigas em laboratório para testarem, de forma directa, como funcionavam.
Para lá do interesse científico em termos de evolução, os resultados têm também utilidade prática.
Segundo o cientista de biossistemática Robin van Velzen, estas enzimas ancestrais são “mais robustas e mais flexíveis” do que as actuais, o que as torna “pontos de partida muito atractivos” para novas aplicações em biotecnologia e em investigação farmacêutica.
Oxidociclases canabinóides na cannabis e o papel do CBGA
A humanidade cultiva cannabis desde a pré-história, aproveitando-a para alimentação, fibras têxteis, fins medicinais e também para lazer. Hoje sabe-se que a planta consegue produzir centenas de substâncias - incluindo canabinóides, terpenos, flavonóides e outros fitoquímicos - alguns com propriedades medicinais específicas e outros com efeitos psicoactivos.
O estudo concentra-se num grupo de enzimas chamado oxidociclases canabinóides, responsáveis por converter o ácido canabigerólico (CBGA) em vários outros canabinóides com efeitos bioactivos distintos. Por isso, estas enzimas condicionam de forma marcante o potencial terapêutico da cannabis.
Apesar da sua importância evidente, as oxidociclases canabinóides continuam a ser pouco compreendidas. Com dúvidas persistentes sobre a sua história evolutiva e sobre os seus mecanismos, os autores decidiram “andar para trás no tempo”, reconstruindo os antepassados extintos dessas proteínas.
O que os antepassados das enzimas revelam sobre a produção de canabinóides
Nas plantas modernas de cannabis, a produção de THC, CBD e CBC depende de três enzimas diferentes, cada uma especializada em fabricar apenas um destes canabinóides. No entanto, segundo os autores, este grau de especialização poderá não ter sido a regra há milhões de anos.
Ao “ressuscitarem e caracterizarem” três oxidociclases canabinóides ancestrais, os investigadores testaram experimentalmente a hipótese de que a metabolização do CBGA surgiu num antepassado relativamente recente da cannabis.
A ASR, informada por sequências de ADN aparentadas em plantas actuais, permite reconstruir um gene ancestral a partir de alinhamentos de múltiplas sequências, abrindo caminho à reconstituição de proteínas antigas.
Com este método, a equipa recriou enzimas de cannabis tal como existiriam há milhões de anos - antes de aparecer a cannabis moderna (e muito antes de existirem humanos modernos).
Os resultados indicam que o antepassado comum das oxidociclases canabinóides modernas conseguia produzir vários tipos de canabinóides em simultâneo. A especialização em apenas um composto parece ter surgido mais tarde, na sequência de duplicações génicas ocorridas ao longo da evolução da cannabis.
Assim, os dados sustentam que a capacidade de metabolizar CBGA apareceu num antepassado recente da cannabis e que as oxidociclases iniciais eram enzimas “promíscuas”: em vez de se focarem num único produto (como acontece hoje), geravam precursores para múltiplos canabinóides.
Os autores referem ainda que os resultados “confirmam que a aquisição de actividade de oxidociclase canabinóide surgiu de forma independente” tanto na família da cannabis como em plantas produtoras de canabinóides mais distantes, como os rododendros.
Implicações biotecnológicas: produção em microrganismos e novas variedades medicinais
Comparadas com as enzimas modernas, as versões ancestrais reconstruídas foram mais fáceis de produzir em microrganismos, como células de levedura, segundo a equipa. Este ponto é particularmente relevante numa fase em que ganha força a produção de canabinóides por vias biotecnológicas, em alternativa ao cultivo botânico tradicional.
Nas palavras de van Velzen, aquilo que parecia “inacabado” do ponto de vista evolutivo acaba por ser altamente útil.
O CBC, por exemplo, é um canabinóide associado, em relatos científicos, a propriedades anti-inflamatórias e analgésicas, mas as plantas modernas de cannabis tendem a produzir quantidades reduzidas desta substância.
Uma das enzimas ancestrais reconstruídas neste trabalho, contudo, corresponde a um “intermédio evolutivo” particularmente eficiente na produção de CBC.
Actualmente, afirma van Velzen, “não existe uma planta de cannabis com um teor naturalmente elevado de CBC”. Por isso, a introdução desta enzima numa planta poderia abrir caminho a variedades medicinais inovadoras.
Um aspecto adicional a considerar é que a síntese em microrganismos pode facilitar a obtenção de perfis de canabinóides mais consistentes entre lotes, algo importante para investigação e para utilização terapêutica, onde a reprodutibilidade de dose e composição pode ser determinante.
Em paralelo, o avanço destas abordagens levanta questões práticas sobre controlo de qualidade, enquadramento regulamentar e rastreabilidade - sobretudo quando se passam a produzir canabinóides específicos fora da planta, com processos industriais de fermentação e purificação.
O estudo foi publicado na Revista de Biotecnologia Vegetal.
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