Quando um tecido sofre danos graves, as células que conseguem sobreviver podem reagir com uma vaga intensa e localizada de reparação biológica conhecida como proliferação compensatória. Quase 50 anos depois de esta estratégia de sobrevivência ter sido descrita pela primeira vez em larvas de mosca-da-fruta, uma equipa de cientistas conseguiu agora identificar o mecanismo molecular que a sustenta.
A investigação, conduzida por um grupo do Weizmann Institute of Science, em Israel, sugere que compreender ao detalhe como este processo funciona - e, sobretudo, como poderá ser modulado - pode abrir caminho a novas abordagens para reduzir o risco de o cancro voltar após tratamentos como a radioterapia.
Proliferação compensatória em Drosophila melanogaster: o papel das caspases e da resistência à morte
No centro desta descoberta estão as caspases, enzimas tradicionalmente associadas à morte celular programada (o processo pelo qual o organismo elimina células para manter a saúde dos tecidos ou moldar estruturas durante o desenvolvimento). Nos últimos anos, vários estudos têm mostrado que as caspases nem sempre atuam como “executoras”: também participam noutras funções essenciais. Foi precisamente essa faceta menos óbvia que motivou a equipa a investigá-las no contexto da proliferação compensatória.
Para regressar às origens deste fenómeno, os investigadores repetiram o ensaio clássico que levou à sua identificação: expor larvas de mosca-da-fruta (Drosophila melanogaster) a radiação de dose elevada. Desta vez, porém, a atenção esteve focada com muito mais detalhe na fase de regeneração.
“Propusemo-nos identificar células que carregam no botão de autodestruição, mas que, ainda assim, sobrevivem”, explica a primeira autora, a geneticista molecular Tslil Braun, do Weizmann Institute.
“Para isso, utilizámos um sensor tardio que assinalava células nas quais a caspase iniciadora tinha sido ativada, mas que, apesar disso, sobreviveram à irradiação.”
Duas populações celulares cooperam na regeneração após a radiação
A análise revelou que, depois de um dano por radiação, a regeneração do tecido depende da cooperação entre dois tipos de células sobreviventes.
Um dos grupos é composto por células que, numa fase inicial, ficam marcadas para morrer: ativam uma caspase específica da mosca-da-fruta chamada Dronc. No entanto, em vez de completarem o processo de morte, resistem e passam a multiplicar-se rapidamente para restaurar o tecido danificado. A equipa batizou-as de células ativadoras de Dronc (DARE).
Uma avaliação mais aprofundada mostrou, contudo, que as DARE não operam isoladamente.
“Identificámos outra população de células resistentes à morte, mas, ao contrário das DARE, não apresentavam ativação da caspase iniciadora. Chamámos-lhes células NARE”, afirma Braun.
Embora as NARE não estejam “sinalizadas” para morrer, são recrutadas pelas DARE para participarem na reparação. Além disso, desempenham um papel de regulação, ajudando a travar o processo para evitar uma regeneração excessiva.
Resistência crescente: um paralelo com tumores recorrentes
Um dos aspetos mais relevantes do estudo é que as células sobreviventes DARE - e o próprio tecido que contribuem para reconstruir - tornam-se ainda mais resistentes à morte. Após uma segunda exposição à radiação, revelou-se muito mais difícil eliminá-las, um comportamento que já tinha sido observado anteriormente em tumores cancerígenos.
“Verificámos que os descendentes das células DARE eram excecionalmente resistentes - cerca de sete vezes mais resistentes à morte celular do que as células do tecido original”, explica o geneticista molecular Eli Arama, também do Weizmann Institute.
“Isto pode ajudar a explicar por que razão tumores recorrentes se tornam mais resistentes após a radiação.”
Myo1D: uma proteína motora associada à sobrevivência celular
Os investigadores identificaram ainda uma proteína motora molecular, Myo1D, que parece proteger as células DARE contra a morte. Aqui surge novamente uma ligação à biologia do cancro: considera-se que alguns cancros também podem explorar a Myo1D como forma de manter a sobrevivência celular em ambientes agressivos, como os induzidos por terapias.
Implicações para medicina regenerativa e oncologia
Apesar de estes resultados ainda precisarem de confirmação em tecidos humanos, o facto de a mecânica da proliferação compensatória estar agora descrita com muito mais detalhe aumenta a probabilidade de se encontrarem estratégias para: - reforçar ou induzir este mecanismo quando o objetivo é promover a cicatrização e a reparação de tecidos; - bloquear ou limitar a resposta quando ela pode favorecer a persistência e o reaparecimento de células tumorais.
Um ponto adicional a considerar é que a regeneração eficiente exige equilíbrio: reparar demasiado pouco pode deixar o tecido fragilizado, mas regenerar em excesso pode perturbar a arquitetura e a função normais. Por isso, qualquer futura intervenção terapêutica terá de calibrar não só a intensidade da proliferação compensatória, como também o “travão” fisiológico imposto por populações reguladoras como as NARE.
Do lado clínico, esta linha de investigação também reforça a importância de combinar tratamentos que destroem células (como a radioterapia) com abordagens que impeçam a aquisição de resistência. Se mecanismos semelhantes aos observados em Drosophila melanogaster se confirmarem em humanos, a inibição dirigida de vias associadas à sobrevivência - potencialmente incluindo alvos relacionados com caspases, Myo1D ou sinais de recrutamento entre populações celulares - poderá reduzir a probabilidade de recorrência tumoral.
“Esperamos que, como tantas vezes aconteceu com modelos de mosca, o conhecimento aqui obtido possa ser traduzido para uma compreensão dos mecanismos que equilibram o crescimento e conferem resistência à morte celular em tecidos humanos”, afirma Arama.
“Os resultados também apontam para novas formas de acelerarmos a regeneração benéfica de tecido saudável após lesão.”
A investigação foi publicada na Nature Communications.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário